Обман иммунитета. Нобелевскую премию вручили за вакцину от COVID-19

• Какими были вакцины до пандемии
• Многообещающее открытие
• Переломный момент

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в этом году стали Каталин Карико и Дрю Вайcман, чьи открытия позволили за короткое время создать эффективные мРНК-вакцины против COVID-19. Это поможет профилактике многих других опасных болезней, включая ВИЧ и рак.

Какими были вакцины до пандемии

Главная задача вакцины — стимуляция иммунного ответа организма на тот или иной патоген. Обычно их изготавливают на основе ослабленных либо инактивированных цельных вирусов. Живые ослабленные вакцины (например, от краснухи или желтой лихорадки) формируют надежный длительный иммунитет, опосредованный антителами и Т-клетками. Инактивированные также вызывают эффективные иммунные реакции, но они временные, поэтому обычно требуется повторная прививка. За вакцину от желтой лихорадки в 1951-м Макса Тейлера удостоили Нобелевской премии.

Развитие молекулярной биологии и технологий рекомбинантных белков дало возможность создавать вакцины нового поколения, в частности векторные, хорошо проникающие в клетки. Однако они требуют масштабных клеточных культур, что усложняет и удорожает процесс. Требовалась более простая синтетическая технология.

Методы производства вакцин до пандемии COVID-19

Многообещающее открытие

Генетическая информация в наших клетках, закодированная в ДНК, передается в матричную РНК (мРНК), участвующую в синтезе белка. В 1980-е внедрили первые методы получения мРНК без использования клеточной культуры. Это назвали транскрипцией in vitro, то есть синтез в пробирке. Однако до широкого применения мРНК-технологий для вакцин и терапевтических препаратов было еще далеко. Транскрибируемая in vitro мРНК была нестабильной, трудно транспортируемой, а также вызывала воспалительные реакции. Именно эти сложности пыталась преодолеть биохимик Каталин Карико.

Переломный момент

Карико выросла в небольшой деревушке в Венгрии. С раннего детства проявляла интерес к естественным наукам, хорошо училась. В 1978-м получила докторскую степень в Сегедском университете. В Центре биологических исследований занималась противовирусной активностью коротких сегментов РНК, изучала модифицированные нуклеозиды — тип синтетической мРНК, в которой определенные нуклеозиды изменены или заменены на синтетические либо естественно модифицированные нуклеозиды. В 1985-м эти исследования перестали финансировать, и Карико переехала в США.

В 1990-х в Пенсильванский университет, где работала Каталин Карико, пришел иммунолог Дрю Вайсман. Его интересовали дендритные клетки, отвечающие за активацию иммунных реакций. Вскоре они стали вместе изучать, как различные типы РНК взаимодействуют с иммунной системой.

Ученые заметили, что дендритные клетки воспринимают синтетическую мРНК как чужеродное вещество. Это приводит к их активации и высвобождению воспалительных сигнальных молекул. Но с природными мРНК из клеток млекопитающих подобного не случалось. Значит, где-то должны быть ключевые отличия.

РНК содержит четыре основания: аденин, урацил, гуанин и цитозин. Карико и Вайсман знали, что основания в РНК из клеток млекопитающих часто химически модифицируются, в то время как синтетическая мРНК — нет. Чтобы понять, в этом ли проблема, ученые создали различные варианты молекул, внеся изменения в их основания, а затем доставив в дендритные клетки. Результаты поразили: воспалительная реакция практически исчезла. Это перевернуло представления о том, как клетки распознают различные формы мРНК и реагируют на них. Открытие Карико и Вайсмана, о котором они сообщили в 2005-м, позволяло использовать мРНК в терапии.

Нобелевские лауреаты обнаружили, что мРНК с модифицированными основаниями можно использовать для блокирования активации воспалительных реакций (секреции сигнальных молекул), а также увеличения выработки белка при доставке мРНК в клетки

Позднее, в 2008-м и 2010-м, ученые продемонстрировали, что доставка мРНК с модифицированными основаниями способствует лучшей выработке белка. Это устранило препятствия на пути к клиническому применению мРНК.

«Чтобы обхитрить иммунную систему, достаточно заменить несколько нуклеотидов в молекуле мРНК — вот что показали Карико и Вайсман. При контакте мРНК с клеткой срабатывают толл-рецепторы, не дающие ей проникнуть внутрь. Благодаря модификациям оснований удалось их обмануть, и мРНК, попадая в цитоплазму, стала синтезировать белок, который на нее запрограммирован. Если цитоплазма содержит полимеразу, мРНК размножается, увеличивая количество белка. В результате проникновение мРНК усилилось в тысячи раз», — объясняет старший научный сотрудник Института иммунологии и физиологии УрО РАН, кандидат медицинских наук Михаил Болков.

В 2010 году сразу несколько компаний приступили к разработке препаратов на основе мРНК, в том числе вакцин против вируса Зика и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (тесно связанного с SARS-CoV-2).

«На основе мРНК-терапии в 2014-м была готова технология для создания вакцин от рака и других серьезных заболеваний. Однако первой инфекцией, на которой технологию протестировали, оказался COVID-19. Главная ценность открытия в том, что изобрели универсальную методику для изготовления мРНК-вакцин многофункциональной направленности», — заключает Михаил Болков.

С приходом пандемии COVID-19 с рекордной скоростью разработали две мРНК-вакцины с модифицированным основанием, кодирующие поверхностный белок SARS-CoV-2. По оценкам, они защищали на 95 процентов. Обе вакцины одобрили к применению на людях в декабре 2020-го.